视角从SARS治疗看大剂量甘草酸苷治

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年2月11日,国际病毒分类委员会宣布,新型冠状病毒(-nCoV)的正式分类名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2,SARS-CoV-2)。而世界卫生组织(WHO)同日宣布,由这一病毒导致的疾病的正式名称为COVID-19,这表明新型冠状病毒从分类学角度上讲,是SARS冠状病毒(SARS-CoV)的近亲。

新型冠状病毒肺炎属于免疫发病机理,SARS-CoV-2引起的炎性细胞因子风暴综合征是一种危及生命的疾病,目前没有确切的抗病毒药物,第二条防线应该是控制炎症。甘草早在上世纪60年代就被日本学者发现有明显抗炎作用。由李兰娟院士主持的我国“肝脏炎症及其防治专家共识”中将甘草酸类制剂作为抗炎类药物代表,指出:甘草酸类制剂具有类似肾上腺皮质激素的非特异性抗炎作用而无抑制免疫功能的不良反应。甘草酸苷在年SARS治疗中被作为指定药物之一,其治疗作用明显。现回顾其临床观察结果,可为临床一线专家的治疗带来切实帮助。

01

甘草酸苷治疗SARS的临床研究结果

一、复方甘草酸苷可促进SARS患者的胸片炎症改善和吸收作用,促进病情恢复[1]

1、可缩短患者X线胸片肺部阴影吸收消散时间

两组X线胸片肺部阴影吸收消散时间复方甘草酸苷组明显短于对照组,有显著性差异(P0.05)

2、加速患者胸片改善与转归[2]

美能组患者胸片改善50%时间距高峰平均3.5天(2天-10天),

对照组患者胸片改善50%时间距高峰平均5.6天(4天-16天)

二、对于激素治疗的SARS患者,联用复方甘草酸苷可减少激素最大剂量、缩短激素减量时间及住院天数[3]

()内数值为重度患者的结果。虽两组比较差异均无显著性,P0.05,但复方甘草甜素组的绝对值均小于对照组

三、改善SARS患者的肝功能异常,降低ALT升高的发生率;缩短肝功能复常时间,2周内恢复正常水平[4]

复方甘草酸苷治疗1wk-2wk后(病程3wk)ALT、AST、CB基本能恢复到正常水平;对照组在病程第3wk-4wk才可恢复正常

四、改善SARS患者的临床症状、体征[1]

两组各观察指标有显著性差异(P0.05)。治疗组在治疗7天内,除干咳少痰、胸闷气促外其他指标均复常,而同在治疗7天内对照组无一项正常

02

甘草酸苷治疗新型冠状病毒肺炎相关机理的讨论

结合诸多文献分析,我们可以发现,甘草酸苷之所以对新型冠状病毒肺炎有治疗作用,可能与甘草酸苷的以下机理密切相关:

1、甘草酸苷具有多重机制多个环节的炎症抑制作用[5,6,7]

新型冠状病毒肺炎最常见的临床病症为肺部炎症,重症患者死亡主要原因是多器官的功能衰竭。以上两个病症的发生皆与炎症的级联反应密切相关,可以说控制住炎症就能在很大程度上控制住疾病的发展。

甘草酸苷作为临床上最具综合药理作用的抗炎症药物在肝病、皮肤病等方面广为认知。18β-甘草酸苷可以通过抑制高迁移率族蛋白(HMGB1)的活性,从上游阻断炎症的级联反应;通过抑制磷脂酶A2活性,在起始阶段阻断前列腺素和白三烯的合成;可以降低炎症因子TNF-a,IL-8,IL-4的水平。多重机制多个环节控制炎症反应,防止疾病进展中的“炎症风暴”。

2、甘草酸苷具有激素样作用而相对无激素样副作用[8]

甘草酸苷通过抑制11β-羟基脱氢酶,延缓体内天然激素的灭活从而发挥激素样作用。因为起作用通过人体自身产生的激素实现的,故而没有外源药物性激素的缺点,因此在需要激素治疗而又担心激素副作用的患者具有很好的替代作用。

3、甘草酸苷对于疾病进展期的肝、肾等脏器损伤具有保护作用[9,10,11,12]

新型冠状病毒肺炎的流行病学调查中发现,相当一部分患者存在肝功能异常,部分患者存在肾功能损害。

甘草酸苷作为临床最具代表性的抗炎药物,其保肝作用为众所知。而诸多文献也证明甘草酸苷对于肾脏损伤有明确保护作用。

4、甘草酸苷在体外实验(invitro)具有以下免疫调节作用:

①对T细胞活化的调节作用;②对γ干扰素的诱导作用;③活化NK细胞作用;④促进胸腺外T淋巴细胞分化作用。

5、体外研究大剂量甘草酸苷在SARS早期可抑制病毒的吸附和渗透[13]

德国法兰克福大学医学院和医学病毒学研究院的科学家们应用VERO细胞在体外对利巴韦林、6-氮尿苷、吡唑呋喃菌素、麦考酚酸和甘草酸苷五种药物进行了抗SAILS相关冠状病毒的研究。实验结果显示,甘草酸苷是SARS病毒复制最强的抑制剂,它的选择性指数达到67,甘草酸苷不仅抑制病毒的复制,而且在病毒复制的早期阶段抑制病毒的吸附和穿膜,它在病毒的吸附期及吸附期后都非常有效,且高浓度的甘草酸苷(mg/L)可以完全阻止病毒的复制。

6、国际研发机构的最新发现:甘草酸苷可以与ACE2结合,或是NCP的潜在抑制剂[14]

最新中科院巴斯德所及武汉病毒研究所都研究发现-nCoV的细胞表面受体是血管紧张素转换酶2(ACE2)。而斯坦福大学医学院神经外科专家与香港大学中医药学院专家联合发表论文,证明甘草酸苷可以与ACE2结合,因此可以得出甘草酸苷制剂预防新型冠状病毒肺炎具有潜在的应用价值,意味着甘草酸苷可能作为新型冠状病毒肺炎的潜在抑制剂。

甘草酸苷与ACE2结合结果

(紫色为ACE2,绿色为甘草酸苷)

03

甘草酸苷临床用药剂量推荐

综上所述,基于在03年SARS期间的研究成果及其作用机理,甘草酸苷应该可在新冠肺炎的支持治疗中发挥临床作用;建议在基础治疗中加用复方甘草酸苷针剂,剂量ml:5支(该剂量为说明书最大剂量),每天1次,静脉点滴或静脉注射,疗程2wk,(可依症状适当增减,临床研究最大剂量ml:6支,疗效呈剂量依赖性)。

:由于甘草酸苷制剂的排钾作用可引起血钾下降,可能导致服用盐酸莫西沙星等引起室性心动过速,QT延长。

注:本文仅用于传播医学视角,不用于用药推荐及疾病诊断;如有就诊需求,医院就诊。

参考文献

[1]陈宇萍,刘新记,刘克锋,许晓曦.复方甘草酸苷注射液治疗传染性非典型肺炎的临床观察[J].ChinaPharmacy,,Vol.15No.5,-.

[2]吴赤红,徐小元,陆海英等.复方甘草酸苷治疗传染性非典型肺炎患者胸部X线表现分析[J].ChinaPharmacy,,Vol.15No.1,40-42.

[3]蔡玲,张泰昌,张玫.复方甘草甜素治疗严重急性呼吸综合征的疗效[J].中国新药杂,年,第13卷第9期,-.

[4]复方甘草酸苷治疗传染性非典型肺炎(SARS)的临床研究[J].ChinaPharmacy,,Vol.14No.10,-.

[5]DomenicaMusumecietal.AnoverviewonHMGB1inhibitorsaspotentialtherapeuticagentsinHMGB1-relatedpathologies.PharmacologyTherapeutics()–.

[6]MolicaL,etal.GlycyrrhizinBindstoHigh-MobilityGroupBox1ProteinandInhibitsItsCytokineActivities.ChemistryBiology.,14(4):-.

[7]YoshihitoShimoyama.CharacterizationofSecretoryTypeIIAPhospholipaseA2(sPLA2-IIA)asaGlycyrrhizin(GL)-BindingProteinandtheGL-InducedInhibitionoftheCK-II-MediatedStimulationofsPLA2-IIAActivityinVitro.BiolPharmBull.;24(9):4-8.

[8]MariusA.Mackenzieetal.TheInfluenceofGlycyrrhetinicAcidonPlasmaCortisolandCortisoneinHealthyYoungVolunteers.JournalofClinicallEndocrinologyandMetabolism.;70(6):.

[9]NanshanChenetal.Epidemiologicalandclinicalcharacteristicsof99casesofnovelcoronaviruspneumoniainWuhan,China:adescriptivestudy.TheLancetJanuary29,.

[10]ZhangLingxiaetal.TherapeuticeffectsofStrongerNeo-MinophagenC(SNMC)inpatientswithchronicliverdisease.HepatologyResearch16():P-.

[11]M.P.Mannsetal.,Glycyrrhizininpatientswhofailedpreviousinterferonalpha-basedtherapies:biochemicalandhistologicaleffectsafter52weeks.JournalofViralHepatitis,,19,–.

[12]KenjiIkeda.PreventionofDiseaseProgressionwithAnti-InflammatoryTherapyinPatientswithHCV-RelatedCirrhosis:AMarkovModel.Oncology;86:-.

[13]JCinatletal.Glycyrrhizin,anactive



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